Identifican nuevas causas congénitas de daño hepático

Sin embargo, hasta en un 15% de los pacientes en los que se detecta daño hepático se desconoce el origen. En algunos casos, pero no en todos, una biopsia del hígado permite realizar el diagnóstico. En niños o adolescentes muchos de estos casos pasan desapercibidos por falta de clínica acompañante o por presentar síntomas muy inespecíficos como cansancio, falta de apetito o febrícula. Así, hasta en un 13% de los casos de daño hepático detectado en niños, las causas son desconocidas.

En este contexto, el grupo de investigación en “Hepatología Experimental y Vectorización de Fármacos” (HEVEPHARM) de la Universidad de Salamanca liderado por el catedrático de Fisiología y Farmacología José Juan García Marín y vinculado al centro de investigación CIBEREHD, del Instituto de Salud Carlos III, y al Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), ha identificado “nuevas causas congénitas de daño hepático vinculadas a la deficiencia funcional de la enzima acil-CoA oxidasa 2 que pueden pasar desapercibidas y que son fruto de mutaciones en el gen ACOX2”, informa el Dr. García Marín.

El relevante trabajo, recientemente publicado por la prestigiosa revista científica Hepatology, ha investigado en colaboración con 9 hospitales españoles (Barcelona, Madrid, Málaga, Pamplona, Salamanca, San Sebastián, Santander, Segovia y Valencia) y uno alemán (Homburg) a 33 pacientes con elevación anormal de los niveles plasmáticos de transaminasas sin origen conocido a pesar de haber sido sometidos a un estudio exhaustivo de las posibles causas del daño hepático.

Mutaciones del gen ACOX2 y enzima acil-CoA oxidasa 2

Concretamente, el estudio ha identificado entre estos pacientes y 13 de sus parientes analizados un grupo de 7 individuos portadores de mutaciones inactivantes en el gen ACOX2 que codifica para la enzima acil-CoA oxidasa 2. Esta enzima peroxisomal está implicada en el acortamiento de la cadena lateral del colesterol durante la biosíntesis de los ácidos biliares, por lo que su déficit funcional causa “una disminución de las concentraciones plasmáticas de ácidos biliares normales con cadena lateral corta (C24) y un aumento de ácidos biliares inmaduros con cadena lateral no acortada (C27). La acumulación de estos metabolitos intermediarios causa estrés oxidativo y estrés de retículo endoplásmico”, apuntan desde HEVEPHARM.

Esta situación, mantenida en el tiempo, aumenta la “vulnerabilidad hepática” frente a otros agentes potencialmente agresivos, favoreciendo el daño hepático, lo que puede acarrear “graves consecuencias a medio y largo plazo”. De hecho, “algunos de los pacientes identificados ahora, la mayoría menores de 18 años, presentaban ya afectación hepática grave”.

Los resultados de este estudio retrospectivo sugieren que, “el número de casos de hipertransaminasemia asociada a deficiencia de ACOX2 (HADA) que pueden pasar desapercibidos puede ser significativo”. Asimismo, esta hipótesis se ve reforzada por el hecho de que en la cohorte española de individuos sanos genotipados dentro del ‘Proyecto Genoma Humano’, que incluyó aproximadamente 2.000 genomas, se encontró que un 0.7% de los individuos analizados portaban mutaciones responsables de HADA en alguno de los alelos del gen ACOX2.

Tratamiento con ácido ursodesoxicólico

Por otra parte, un hallazgo clínicamente muy relevante del estudio liderado por el HEVEPHARM es que estos pacientes mejoran hasta normalizar los niveles de transaminasas tras la administración de ácido ursodesoxicólico. Este compuesto es un ácido biliar natural (C24) que se encuentra en pequeñas cantidades en bilis humana, aunque es muy abundante en la bilis de otras especies, como en osos, y que, por su efecto colerético y hepatoprotector, se utiliza habitualmente en el tratamiento de ciertas enfermedades hepáticas.

En definitiva, los resultados de este estudio recomiendan realizar el análisis del perfil sérico de especies moleculares de ácidos biliares en pacientes con hipertransaminasemia idiopática para “detectar de forma rápida a los pacientes con HADA, cuyo tratamiento farmacológico puede prevenir daños hepáticos más severos, que favorezcan el desarrollo de cirrosis y cáncer hepático”, concluyen.