Revelan el mecanismo implicado en la transmisión de una enfermedad genética de madres a hijos

En una investigación publicada en la revista Science Advances, se describe un mecanismo que ayuda a entender la transmisión de madres a hijos de algunos tipos de enfermedades genéticas, las llamadas mitocondriales. Este resultado hace posible la búsqueda de nuevas estrategias tendientes a evitar que sean afectadas las futuras generaciones, ya que los actuales tratamientos son únicamente paliativos, pues apuntan a mejorar la calidad de vida de los pacientes o retardar la progresión de los síntomas.

Las mitocondrias son los orgánulos responsables del suministro de energía a las células. Poseen un genoma propio: el ADN mitocondrial (ADNmt), con 16.569 nucleótidos, sujetos a mutaciones. Algunas de estas alteraciones pueden derivar en el desarrollo de enfermedades mitocondriales.

A diferencia del ADN nuclear, en el que los hijos heredan la mitad del padre y la otra mitad de la madre, en el caso del ADNmt, toda la transmisión queda del lado de la mujer, que ya nace con todos los óvulos formados en el ovario. A partir de la pubertad, una fracción de esos óvulos es seleccionada cíclicamente para desarrollarse hasta la ovulación y llegar eventualmente a ser fecundados.

Este estudio muestra por primera vez que en la fase final de la formación de los óvulos se concreta la acumulación de ADN mitocondrial mutante. Los experimentos se realizaron con ratones. De acuerdo con este trabajo, a medida que los óvulos se desarrollan, aumenta el porcentaje de moléculas mutantes que pueden perjudicar el funcionamiento de estos orgánulos y que son responsables del surgimiento de las enfermedades.

Los investigadores detectaron que el nivel de mutación (entre el 0 y el 100 por cien del ADNmt) llega a lo sumo al 90 por ciento, en tanto que el resto del ADNmt es silvestre (sin modificaciones). El descubrimiento de este “techo” es importante para entender de qué manera transcurre la transmisión del ADN mitocondrial mutante, responsable de las enfermedades.

La coexistencia en una misma célula de ADNmt mutante y silvestre (una mezcla denominada heteroplasmia) puede enmascarar los efectos del ADN mitocondrial mutante y favorece su traspaso de una generación a otra.

“Hasta ahora no se conocía que existiera esa acumulación tal como la hemos apuntado en este trabajo. Una vez que se ha entendido en dónde y cómo sucede, es posible pensar estrategias tendientes a evitarla”, dice Marcos Roberto Chiaratti, docente del Departamento de Genética y Evolución de la Universidad Federal de São Carlos (UFSCar), en el estado de São Paulo, Brasil.

Junto a la alumna de posgrado Carolina Habermann Macabelli, Chiaratti es uno de los autores del estudio, que contó con el apoyo de la FAPESP en el marco de dos proyectos y con el del Newton Advanced Fellowship.

“El tratamiento más eficaz consiste en identificar la mutación en las madres para evitar la herencia en sus hijos. Nuestra línea de investigación va en ese sentido: entender qué mutaciones se transmiten y cuál es el mecanismo implicado. Brasil aún está en mantillas en el área de enfermedades mitocondriales”, afirma Chiaratti, colaborador del grupo de Patrick Francis Chinnery, docente de la Universidad de Cambridge, en el Reino Unido, y autor corresponsal del artículo.

Los síntomas de las enfermedades mitocondriales varían de acuerdo con la mutación, la cantidad de células comprometidas y el tejido acometido. Entre los más comunes se encuentran la debilidad y la pérdida de la coordinación muscular, las alteraciones cognitivas y la degeneración del cerebro, aparte de problemas renales e incluso cardíacos.

Las enfermedades mitocondriales, consideradas como trastornos metabólicos hereditarios, pueden aparecer en cualquier momento de la vida, pero cuanto más temprana sea la manifestación de la mutación, mayor es la probabilidad de padecer síntomas graves y mayor es el grado de letalidad. El diagnóstico aún es difícil, y normalmente se realiza mediante análisis genéticos y moleculares.

Tan es así que aún existe poca información sobre la incidencia de casos en el mundo. Se estima que la prevalencia mínima de enfermedades causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial es de una cada 5.000 personas. Pero la frecuencia de las mutaciones patogénicas en el ADNmt es estimativamente de una cada 200 personas. Alrededor del 80 por ciento de los adultos con mutaciones heteroplásmicas patogénicas exhibe la del tipo m.3243A>G, que causa encefalopatía con acidosis y episodios análogos a los accidentes cerebrovasculares (MELAS).

El experimento

El grupo de científicos estudió ratones genéticamente modificados con dos tipos de genoma mitocondrial (heteroplásmicos): el silvestre, que no causa enfermedades, y el que exhibe una mutación patogénica m.5024C>-T, similar a la mutación patogénica m.5650G>A, presente en humanos. Se analizaron 1.167 pares de madre-cría.

Se observó una fuerte tendencia que indica que las hembras con bajos niveles de m.5024C>-T transmiten niveles superiores de esa mutación a la prole. Pero en hembras con altos niveles de esa mutación, la tendencia se invierte e indica una selección purificadora contra niveles elevados (superiores al 90 por ciento) de la mutación.

El análisis en óvulos de ratones (ovocitos) en diferentes estadios de desarrollo mostró el aumento del nivel de la mutación m.5024C>-T en relación con el de ADN mitocondrial del tipo silvestre. Como el óvulo no sufre división celular hasta la ovulación, este hallazgo indica que el ADN mitocondrial mutante tiene preferencia de replicación independientemente del ciclo celular.

Los investigadores testearon diversos modelos matemáticos y el que mejor explicó este fenómeno apuntó la existencia de una ventaja de replicación a favor del ADN mitocondrial mutante, aparte de una selección purificadora que impide que la mutación alcance niveles elevados.

Primeramente, se evaluaron los niveles de heteroplasmia en 42 hembras de ratones y en sus 1.167 descendientes. Luego se midieron los niveles de ADN mitocondrial mutante en óvulos en diferentes estadios de desarrollo y se los comparó con los niveles de la mutación en distintos órganos y edades. Se aportaron evidencias de que los hallazgos se aplican a ratones portadores de otra mutación patogénica (m.3875delC ARNt) y a humanos, tal como lo indica el análisis de 236 pares de madre-niño.

Esto demostró la existencia de una selección positiva cuando la mutación fue transmitida desde madres con bajos niveles de heteroplasmia y de una selección purificadora contra altos niveles de heteroplasmia (superiores al 90 por ciento). Los investigadores arribaron a la conclusión de que la selección positiva es producto de una preferencia por la replicación de la molécula mutante en detrimento de la silvestre.

“Esta replicación preferencial hizo posible que el nivel de mutación llegase al máximo del 90 %. Por encima de ello, el efecto negativo de la mutación es demasiado grande y otros mecanismos parecen actuar en el óvulo, impidiendo que la mutación llegue al 100 por cien”, explica Chiaratti.

El profesor pretende viajar pronto a Inglaterra para llevar adelante nuevos experimentos. Uno de los caminos consistirá en avanzar en los estudios hacia la fase de tratamiento farmacológico, con miras a combatir los niveles de mutación del ADN mitocondrial y evitar la transmisión de enfermedades.

“Al entender de qué manera transcurre la acumulación de mutaciones que derivará en la enfermedad mitocondrial durante la fase final de formación de los óvulos, se genera una perspectiva de producir óvulos in vitro y efectuar manipulaciones, ya sean farmacológicas o genéticas, tendientes a disminuir esos niveles. De este modo, es posible disminuir las probabilidades de que los hijos desarrollen la enfermedad”, afirma.