Descubierto un mecanismo molecular implicado en el transporte celular del colesterol

Estos resultados podrían tener implicaciones en el futuro desarrollo de tratamientos contra patologías causadas por disfunciones en el transporte del colesterol intracelular, como la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C.

En la investigación participan los profesores de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB y del Centro de Investigación Biomédica CELLEX (IDIBAPS-UB) Albert Lu, primer autor del artículo, y Carles Enrich, junto con investigadores de la Universidad de Stanford.

La mayor parte del colesterol que las células utilizan proviene de su exterior, y desde ahí llega a los lisosomas, donde es distribuido a diferentes compartimentos intracelulares. Sin embargo, todavía hay muchas preguntas pendientes relacionadas con los eventos moleculares precisos que regulan la salida del colesterol de este orgánulo y su posterior transporte hacia la membrana y el retículo endoplasmático. El objetivo de este trabajo ha sido estudiar el mecanismo gracias al cual el colesterol sale de los lisosomas. «Este proceso requiere la acción coordinada de los transportadores NPC1 y NPC2 que, junto con el lípido lisosomal bis(monoacilglicerol)fosfato (BMP), movilizan y exportan el colesterol libre», explica Carles Enrich.

La regulación del tráfico intracelular del colesterol y de la cantidad que reciben los distintos orgánulos celulares es muy importante para el equilibrio —u homeostasis— del colesterol en la célula. Errores o disfunciones en su transporte provocan un desequilibrio que causa trastornos como la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C. Se trata de una patología, actualmente sin cura, producida por mutaciones en los transportadores de colesterol lisosomales NPC1 y NPC2. Esta dolencia impide metabolizar el colesterol y otras grasas con normalidad y provoca graves efectos en el hígado, el bazo y el cerebro.

Cribado genético de tipo CRISPR/Cas9 en todo el genoma

Con el fin de identificar reguladores del equilibrio del colesterol, los investigadores realizaron cribados genéticos de tipo CRISPR/Cas9 en todo el genoma. Esta metodología permite interrogar, de forma masiva y paralela, todo el genoma humano respecto a un proceso biológico concreto, generando de esta forma una gran cantidad de datos. En este estudio, el cribado se aplicó en condiciones normales, pero también bloqueando la proteína NPC1 con el propósito de identificar componentes celulares que pueden exportar el colesterol de forma paralela a este transportador.

Esta estrategia permitió descubrir genes que, cuando se eliminan, alteran los niveles intracelulares del colesterol o del BMP. «Nuestros cribados genéticos identificaron un elevado número de genes implicados en la regulación metabólica del colesterol y el BMP, cuyo papel no se conocía en este contexto. Además, confirmamos una estrecha correlación y regulación entre los niveles de estos dos lípidos», destaca Albert Lu.

Una de las moléculas implicadas en este proceso es la SNX13, una proteína del retículo endoplasmático que regula negativamente la salida del colesterol de los lisosomas hacia la membrana plasmática, disminuyendo así la cantidad de este lípido. «En ausencia de la función de NPC1, la reducción de la SNX13 provocó una redistribución del colesterol lisosomal hacia la membrana plasmática, lo que indica que la SNX13 podría ser un regulador importante en esta vía de transporte del colesterol», explica Lu.

Una visión inesperada de los mecanismos de regulación

Estos resultados proporcionan una visión inesperada de la regulación de estos lípidos, puesto que existen pocos mecanismos alternativos —y en su mayor parte son desconocidos— que permitan la salida del colesterol cuando el transportador NPC1 está inhibido o mutado. «Nosotros ya describimos hace poco una vía alternativa regulada por la anexina-A6, y con este nuevo trabajo aportamos nuevas evidencias de que pueden existir rutas alternativas de salida del colesterol lisosomal paralelamente a la de NPC1», subraya Carles Enrich.

El descubrimiento de moléculas capaces de revertir los efectos causados ​​por la disfunción de NPC1, como es el caso de la SNX13, podría suponer la existencia de «futuras dianas terapéuticas en el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C, puesto que un mejor conocimiento de las moléculas que participan en los contactos entre orgánulos puede permitir la manipulación del transporte de lípidos e iones y restablecer la homeostasis celular», concluyen los investigadores.