La metabolómica emerge como herramienta de vanguardia

La lesión hepática por fármacos (en su acrónimo inglés, DILI) es una reacción adversa asociada a la administración de un fármaco que puede evidenciarse tanto en las etapas de desarrollo, como durante su ulterior uso clínico, una vez aprobado como medicamento. Es la principal causa de insuficiencia hepática aguda en Europa y Estados Unidos y su incidencia ha aumentado como consecuencia de la polimedicación que acompaña a la mayor longevidad de la población y, del uso más extendido de productos de parafarmacia, herboristería y otros.

La hepatitis por medicamentos se presenta bajo tres formas clínicas diferenciadas: a) con predominio del daño hepatocelular y muerte de los hepatocitos, b) como una colestasis (disminución del flujo biliar), o c) bajo un patrón mixto. La imprevisibilidad de esta patología, su relevancia clínica, su deficiente diagnóstico y la falta de marcadores pronósticos constituyen una preocupación sanitaria. Las hepatitis por medicamentos no se diagnostican de manera directa, midiendo ciertos parámetros específicos de la enfermedad, sino que todavía hoy se hace por criterios diagnósticos de exclusión, esto es, tras descartar otras posibles causas de la hepatitis.

La lesión hepática inducida por fármacos es la principal causa de insuficiencia hepática aguda en Europa y Estados Unidos. Su gravedad y evolución son muy variables, dependen del individuo afectado y no es fácil anticiparlas

El grupo de investigación de la Unidad Mixta Universitat de València/IIS La Fe de Hepatología Experimental y Trasplante Hepático, dirigido por el catedrático José Vicente Castell, e integrado en el CIBEREHD, ha abordado este problema conjugando su trayectoria en el estudio de la hepatotoxicidad por medicamentos, con el uso de tecnologías ómicas avanzadas. Este estudio es singular por cuanto es la primera vez que se aplica la metabolómica (estudio de los cambios en metabolitos que ocurren en una muestra biológica, a la sangre de los pacientes) en el transcurso de la afectación hepática.

Análisis y modelización de los datos

El artículo Metabolomic analysis to discriminate drug‐induced liver injury (DILI) phenotypes, publicado en la revista Archives of Toxicology presenta un estudio observacional longitudinal realizado con 79 pacientes afectados por DILI, diagnosticados y reclutados a lo largo de tres años en el Hospital La Fe, como parte del proyecto europeo HECATOS, en el que el grupo de Valencia ha tenido un destacado papel.

La investigación identifica biomarcadores metabolómicos cuya integración en diagramas gráficos permite visualizar el grado de colestasis, daño hepatocelular o recuperación del paciente de manera muy intuitiva

A través del análisis metabolómico de muestras de sangre de estos pacientes obtenidas a lo largo de su proceso hepático hasta su total recuperación (semanas/meses), se valoraron en el plasma centenares de metabolitos (moléculas que forman parte del metabolismo celular hepático) y se obtuvo gran cantidad de información que, debidamente procesada mediante modelos matemáticos bioinformáticos, "nos permitió identificar un conjunto de metabolitos que a modo de firma o huella analítica resultaron ser característicos y discriminantes del fenotipo y gravedad de la enfermedad", señala Guillermo Quintás, primer firmante del trabajo.

El estudio revela y apoya la existencia de biomarcadores metabolómicos relevantes para los fenotipos colestásico y hepatocelular de DILI, y de la medida de esos biomarcadores en una muestra pudo establecerse el grado de daño hepatocelular, colestasis o grado de recuperación que un paciente tiene en el momento al que corresponde la muestra.

Toda la información obtenida de cada muestra de cada paciente la han condensado los autores en forma de diagramas gráficos ternarios de una interpretación muy directa y sencilla. "Cada uno de los vértices del triángulo representa el grado de daño hepatocelular, colestásico o grado de recuperación de un paciente en un momento determinado. La información obtenida del metaboloma permite situar dentro de ese diagrama ternario un punto representativo del paciente cuya distancia a los vértices indica, en primer lugar el fenotipo del DILI y, en segundo lugar, su gravedad", señala José Vicente Castell investigador senior y promotor de esta iniciativa científica.

"La representación de los datos del análisis metabolómico dentro del diagrama ternario y a lo largo del proceso hepático, nos permite visualizar de  manera muy intuitiva la evolución de la enfermedad y el grado de recuperación", señala Isabel Conde quien ha estado a cargo del reclutamiento y diagnóstico de los pacientes con DILI.

Esta forma de abordar el estudio de pacientes con DILI, apoyada en el uso de la metabolómica es totalmente innovadora y ofrece ventajas sobre la forma actual de diagnosticar y monitorizar a estos pacientes. Con esta estrategia se abre el camino a una forma de diagnóstico más directa y específica y al seguimiento preciso de la hepatitis medicamentosa o DILI, así como a determinar el grado de recuperación funcional del hígado afectado, más allá de la mera ausencia de marcadores enzimáticos en sangre.

"Este trabajo es un logro de primera magnitud dentro de los objetivos del proyecto europeo HECATOS" señala Jos Kleinjans, de la Universidad de Maastricht, coordinador del Proyecto Europeo y autor del trabajo.

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Quintás, G., Martínez-Sena, T., Conde, I. et al. Metabolomic analysis to discriminate drug-induced liver injury (DILI) phenotypes. Arch Toxicol 95, 3049-3062 (2021). https://doi.org/10.1007/s00204-021-03114-z